加齢医学研究所雑誌第55巻第1号　平成16年3月

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 総　　説
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受容体型チロシンホスファターゼCD148の欠損が
引き起こす血管網形成異常 :
大腸癌感受性遺伝子 (癌抑制遺伝子) と
血管網形成との関係

東北大学加齢医学研究所　免疫遺伝子制御研究分野

渡　邊　利　雄

要　　旨
　発生過程での血管網形成におけるチロシンキナーゼの重要性については，遺伝子破壊マウス等の解析により明らかになっている．我々は血管内皮細胞で強く発現しているチロシンホスファターゼCD148の遺伝子破壊マウスを作製してその血管網形成における働きを解析した．CD148のチロシンホスファターゼ活性を欠くマウスは，極度の血管網形成異常を起こし生育不全に陥り胎生11.5日までに全例死亡した．死亡した胚では血管内皮細胞の過増殖と血管内皮細胞と中胚葉との接触が不規則になっていた．さらに，血管内皮細胞の増殖，移動，血管のリモデリングを制御している血管平滑筋細胞やペリサイトは存在しているものの，本来起こるべき血管内皮細胞周辺への動員が見られないことが明らかになった．これに加えて，血管平滑筋細胞やペリサイトの正常な発生に不可欠であるエンドグリンの発現が低下していることが明らかになったことから，エンドグリンの発現低下が血管網形成異常の原因の1つであると考えられる．この他に心臓の形成異常も見られている．
　一方CD148がマウスの大腸癌感受性遺伝座Scc1の責任遺伝子であることがポジショナルクローニングにより明らかにされた．さらにCD148の欠損が多くのヒト癌細胞で見出されたことから，大腸癌以外の癌においても癌抑制遺伝子として働いている可能性が示唆された．

加齢研誌55(1), 7-22, 2004.

A Mutant Receptor Tyrosine Phosphatase CD148 Causes
Defects in Vascular Development

Toshio WATANABE

Department of Molecular Immunology, Institute of Development, Aging,
and Cancer, Tohoku University, Sendai, Japan

　　Vascularization defects in genetic recombinant mice have defined critical roles for a number of specific receptor tyrosine kinases.　Here we evaluated whether an endothelial-expressed receptor tyrosine phosphatase, CD148 (DEP-1/PTPη), participates in developmental vascularization.　A mutant allele, CD148D　CyGFP, was constructed to eliminate CD148 phosphatase activity by in frame replacement of cytoplasmic sequences with green fluorescence protein (EGFP).　Homozygous mutant mice died at mid-gestation, before E11.5, with vascularization failure marked by growth retardation and disorganized vascular structures.　Structural abnormalities were observed as early as E8.25 in the yolk sac, prior to intra-embryonic defects.　Homozygous mutant mice displayed enlarged vessels comprised of endothelial cells normally expressing markers of early differentiation including VEGFR2 (Flk1), Tal1/SCL, CD31, ephrin-B2, and Tie2, with notable lack of endoglin expression.　Increased endothelial cell numbers and mitotic index were demonstrated.　At E9.5, homozygous mutant embryos showed homogeneously enlarged primitive vessels, defective in vascular remodeling and branching, with impaired pericyte investment adjacent endothelial structures, similar to endoglin deficient embryos.　Developing cardiac tissues showed expanded endocardial projections accompanied by defective endocardial cushion formation.　These findings implicate a member of the receptor tyrosine phosphatase family, CD148, in developmental vascular organization and provide evidence it regulates endothelial proliferation and endothelial-pericyte interactions.

Key words: Receptor Tyrosine Phosphatase, CD148, Vascular Development, Endothelial Cells, Vascular Remodeling

Kareiigaku Kenkyusho Zasshi 55(1), 7-22, 2004.