宇宙航空環境医学 Vol. 56, No. 2, 25-33, 2019

原著

軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化

小西　　透^1,2，倉住　拓弥¹，田子　智晴¹，加藤　智一¹，小川洋二郎¹，岩�普@賢一¹

¹日本大学医学部社会医学系衛生学分野
²防衛省航空自衛隊航空医学実験隊

Time-dependent changes in dynamic cerebral autoregulation under mild +Gz hypergravity

Toru Konishi^1,2, Takuya Kurazumi¹, Chiharu Takko¹, Tomokazu Kato¹, Yojiro Ogawa¹, Ken-ichi Iwasaki¹

¹Division of Hygiene, Department of Social Medicine, Nihon University School of Medicine
²Aeromedical Laboratory, Koku-Jieitai （Japan Air Self-Defense Force）, Ministry of Defense

ABSTRACT
　INTRODUCTION　　Intermittent exposure to mild +Gz hypergravity has been proposed for preventing and/or mitigating physiological deconditioning induced by long-duration spaceflight.　We previously reported that cerebral blood flow （CBF） significantly decreased under even mild +Gz hypergravity.　However, little has known about the time-dependent changes in dynamic cerebral autoregulation （DCA） under mild +Gz hypergravity.　Hence, we thought that evaluating the time-dependent changes in DCA during mild +Gz centrifugation would be meaningful and reanalyzed the data of our previous experiments to investigate them.
　METHODS　　Among 17 male volunteers, 15 participants completed the exposure to +1.5 Gz generated by short-arm human centrifuge for 21 min.　The data during centrifugation was divided to 4 segments every 5 min.　Four hypergravity segments and pre-hypergravity segment （+1.0 Gz, 5 min） were used for the present reanalysis.　To calculate variabilities of mean arterial blood pressure （MAP） and mean CBF velocity in the middle cerebral artery （MCBFV）, spectrum analyses were performed using arterial blood pressure waveform obtained by finger plethysmography and CBF velocity waveform obtained by transcranial Doppler sonography.　Then, DCA was evaluated by transfer function analysis from MAP variability to MCBFV variability.
　RESULTS　　Regarding the results in low-frequency range （0.07-0.20 Hz） for the completed 15 participants, MAP variability significantly increased after 5-10 min （5-10 min, +73.2%;10-15 min, +83.7%; 15-20 min, +72.2%）.　MCBFV variability significantly increased in 0-5 min （+77.5%） compared with pre-hypergravity and then tended to decrease （5-10 min, +53.9%;10-15 min, +45.6%;15-20 min, +33.5%）.　Transfer function gain significantly decreased between 0-5 min and 15-20 min （+13.3% and −3.8% compared with pre-hypergravity）.　As for the incomplete case involving pre-syncope, transfer function gain in low-frequency range continued to increase throughout centrifugation （0-5 min, +12.5%;5-10 min, +25.0%;10-15 min, +31.2%;15-20 min, +40.6%）.
　DISCUSSION　　MCBFV variability was increased at the beginning of centrifugation in completed participants, indicating that cerebral circulation was unstable.　However, MCBFV variability tended to decrease during centrifugation despite continued increases in MAP variability, which led to the decreases in transfer function gain and indicated that DCA was improved during centrifugation. On the other hand, DCA was deteriorated during centrifugation in the incomplete case due to pre-syncope, because transfer function gain continued to increase throughout centrifugation.
　CONCLUSION　　The present results suggest that DCA is improved under mild +Gz hypergravity, which plays an important role to prevent syncope.

（Received:19 August, 2019　Accepted:28 February, 2020）

Key words:human centrifuge, artificial hypergravity, arterial blood pressure, cerebral blood flow, transfer function analysis

はじめに
　長期宇宙滞在による微小重力曝露は，骨密度低下，筋萎縮，心循環デコンディショニンといった様々な生理学的変化をもたらすことが知られている^13）。この長期宇宙滞在に伴う生理学的変化の予防・軽減策の1つとして，軽度過重力（+Gz）環境への反復曝露が提唱されて既に30年以上が経つが^1），未だ実用化には至っておらず，様々な研究が継続して行われている^3）。我々はこれまでに，軽度の過重力（+1.5 Gz）であっても負荷直後から脳血流が低下し始め，持続時間が5分を超えると有意な低下となることを報告している^10,11）。また，負荷前と負荷15-21分を比較した実験では，動的脳血流自動調節能が増強している可能性が示唆された7）。しかしながら，我々が知る限り，これまでに軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化について検討した報告はない。
　動的脳血流自動調節能については岩崎の報告^5）に詳しいが，要約すると，「血圧がある一定範囲にあれば脳血流が一定に保たれる。」という古典的な脳血流自動調節の概念（静的脳血流自動調節能）^12）に対して，動的脳血流自動調節能とは「血圧の自発変動（血圧変動）から脳血流変動への関係性」を評価したものである。血圧や脳血流の変動は，周波数解析により周波数毎の変動量（スペクトル）を算出して評価する。両者の変動量から伝達関数解析としてクロススペクトル法を用いることで，血圧変動から脳血流変動への伝達の程度等を周波数域毎に評価することができる。血圧変動から脳血流変動への伝達が“大きい”状態は，動的脳血流自動調節能が“減弱”していることを示し，逆に，血圧変動から脳血流変動への伝達が“小さい”状態が，動的脳血流自動調節能が“増強”していることを示す。
　本研究では，このような動的脳血流自動調節能の評価法により，我々が脳内酸素飽和度の評価目的で過去に実施した実験データ^11）を用いて，血圧及び脳血流速度の変動量を算出し，両者の伝達関数解析を施して，軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化について検討した。

方法
　倫理 　本研究は過去に脳内酸素飽和度の評価目的で実施した実験で得られたデータの追加解析によるものであるが，基となった実験は，日本大学医学部倫理委員会の承認（承認番号29-2-0　承認日2017年7月4日）を受け，大学病院医療情報ネットワークセンター（UMIN）臨床試験登録システムに登録（UMIN000028466）した上で，「ヘルシンキ宣言」や「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」といった法規類を遵守して実施した。また，全被験者に対して，実験の目的・方法・リスク（気分不快等の出現の可能性を含む。）・個人情報保護等について文書及び口頭で説明を行い，質問を受け，実験参加への同意を書面で得ている。なお，被験者から同意を得る際に，実験を通じて取得したデータについて，将来当初の目的とは異なる研究で使用することについても書面で同意を得ている。
　被験者
　問診及びこれまでの健康診断結果の聴取により，治療中の疾病や循環系に影響を及ぼすような既往歴を認めないことが確認でき，これまでに遠心人工重力装置による過重力負荷の経験が無い，健常成人男性17名（年齢24 ± 1歳，身長172.6 ± 6.6 cm，体重69.2 ± 7.7 kg）を被験者とした。また，心電図検査及び血圧測定を実施し，異常を認めないことを確認した上で，経頭蓋ドプラ血流計により右中大脳動脈の脳血流速度を描出できることを確認した。さらに，実験12時間以内の激しい運動やカフェイン／アルコール含有飲料の摂取を避け，実験2時間以内は禁食とした。
　実験手順
　実験手順は我々の過去の報告^11）に詳述しているため，本報告では簡単な説明に留める。過重力負荷は日本大学医学部で保有する回転半径1.7 mのヒト用遠心人工重力装置（第一医科株式会社，東京都）を用いて行った。実験中は，様々な生体情報を記録したが，本研究では，非観血的連続血圧計（Finometer MIDI, Finapres Medical Systems，オランダ）で記録した動脈圧波形と経頭蓋ドプラ血流計（EZ-Dop, Compumedics Germany GmbH，ドイツ）で記録した中大脳動脈の脳血流速度波形を用いて追加解析を行った。両波形は，汎用データ記録解析ソフトウェアNotocord-hem 4.3.0.74（Notocord，フランス）を用いて，1 kHzのサンプリングレートで保存されている。
　初めに，被験者を遠心人工重力装置のゴンドラ内の椅子に座らせ，15分以上の安静時間を確保した後，6分間の負荷前データ測定を実施した。その後，遠心人工重力装置の運転を開始し，被験者の心臓レベルでの重力が+1.5 Gzになるよう，毎分24.3回転を維持し，+1.5 Gzに到達後21分間の負荷中データ測定を実施した。なお，加減速率はそれぞれ+0.5 Gz/分及び−0.1 Gz/分とした。負荷中も通話装置を介したゴンドラ内の被験者との会話が可能であり，ゴンドラ内に設置されたCCDカメラや実験で使用する計測機器により，被験者の様子やバイタルサインを常に監視しているため，自覚的又は他覚的異常を認めた際は速やかに負荷を中止することができる態勢であった。今回の実験では17名の被験者のうち，15名が異常なく21分間の負荷を完遂し，2名がバイタルサインの異常を伴う気分不快を訴えたため負荷を途中で中止した^11）。
　データ解析
　過重力負荷前のデータ区間は6分間のデータ測定区間のうち，初めの5分間とした。過重力負荷中のデータ区間は+1.5 Gzに到達した時点から5分毎に，0-5分，5-10分，10-15分，及び15-20分の4区間とした。負荷前の1区間と負荷中の4区間の計5区間で，以下のとおり，各項目の値を算出した。なお，途中で過重力負荷を中止した2例のうち，1例は負荷継続時間が20分を超えていたため，負荷中のデータ区間が4区間あり，もう1例は負荷継続時間が15分40秒であったため，負荷中のデータ区間が3区間になっている。
　はじめに，汎用データ記録解析ソフトウェア（Notocord-hem 4.3.0.74）に記録された動脈圧波形と中大脳動脈の脳血流速度波形から，同ソフトウェア上で1拍毎の平均血圧（MAP）及び平均脳血流速度（MCBFV）を検出した。次に，両者を4 Hzの時間解像度で線形補間によりリサンプリングした。その後，高速フーリエ変換により区間平均値に対する周波数（0.0078125 Hz）毎の変動量（スペクトル）を算出した。さらに，各データ区間における血圧と脳血流速度の動的な関係性を評価するため，平均血圧変動から平均脳血流速度変動への伝達関数をクロススペクトル法で算出した。なお，変動量の算出及び伝達関数解析は，Hanning窓関数を用いたWelch法（セグメント長512ポイント，50%オーバーラップ）により実施した。伝達関数解析で得られる指標はコヒーレンス（Coherence），フェーズ（Phase），ゲイン（Gain）の3つであり，各々の意義は次のとおりである。
　コヒーレンスは，2指標間の直線相関性（線形性）を示すもので，主にフェーズやゲインを指標として使用することの信頼性を評価するために用いられる。コヒーレンスは0から1の間の値をとり，2指標間に完全な直線相関性がある場合に1となる。一般的にコヒーレンスが0.5以上あればゲインやフェーズの数値を評価に使用する信頼性があるものと見なされる^17）。フェーズは2指標の時間関係を示すものである。ゲインは信号伝達の強さを示すものである。血圧変動と脳血流速度変動の間のゲインは，血圧変動から脳血流速度変動への信号伝達の強さを定量化したものであり，ゲインが小さい場合は，血圧変動から脳血流速度変動への伝達が抑制されており，つまり動的脳血流自動調節能が増強している状態と解釈される。
　先行研究から判明している周波数特性に基づき，超低周波数域（very low frequency range;VLF:0.02-0.07 Hz），低周波数域（low frequency range;LF:0.07-0.20 Hz）及び高周波数域（high frequency range;HF: 0.20-0.35 Hz）の3周波数域における平均血圧変動及び平均脳血流速度変動の積分値をそれぞれ算出し，コヒーレンス，フェーズ，ゲインは同周波数域における平均値をそれぞれ算出した^4,16）。これらのスペクトル解析による変動量の算出及びクロススペクトル法による伝達関数解析は，国際脳血流自動調節能研究ネットワーク（CARNet; international cerebral autoregulation research network）の提言^2）に基づくものであり，データ解析ソフトウェアDADiSP（DSP Development，米国）を用いて行った。
　統計解析
　はじめに，Kolmogorov-Smirnov検定で正規性を，Bartlett検定で等分散性を評価した。正規性及び等分散性が確認された変数については，データ区間（負荷前，負荷0-5分，5-10分，10-15分，15-20分の全5区間）を因子とした一元配置反復測定分散分析（one-way repeated-measures analysis of variance;ANOVA）を行った後，事後検定としてHolm法によりP値を調整した対応のあるt検定（paired-t test）で多重比較を行った。また，一元配置反復測定分散分析において，Mauchly検定により球面性の仮定が棄却された場合は，Greenhouse-Geisser法により算出したε値を用いて自由度を調整した。正規性及び等分散性の仮定が棄却された変数については，データ区間を因子としたFriedman検定を行った後，事後検定としてHolm法によりP値を調整したWilcoxon符号順位検定（Wilcoxon signed-rank test）で多重比較を行った。全ての統計解析は，統計ソフトR（The R Foundation for Statistical Computing，オーストリア）のプログラムに基づいて作成された統計ソフトEZR（自治医科大学附属さいたま医療センター，埼玉県）^9）により実施した。数値は，特記した場合を除いて平均値±標準偏差で示し，P値0.05未満を有意差ありとした。

結果
　Table 1及びFig. 1は，21分間の過重力（+1.5 Gz）負荷を完遂した15名の結果を示す。Table 1は，全5区間（負荷前，負荷0-5分，5-10分，10-15分，15-20分）における，各周波数域での平均血圧変動，平均脳血流速度変動，コヒーレンス，ゲイン及びフェーズを示したものである。また，Fig. 1は，負荷前，負荷0-5分，及び負荷15-20分の3区間における平均血圧変動，平均脳血流変動，及びゲインのスペクトルを示したものである。Fig. 2は，負荷完遂者の低周波数域での平均血圧変動，平均脳血流速度変動及びゲインの経時変化に加え，途中で負荷を中止した2例のゲインの経時変化を示したものである。
　超低周波数域（VLF）では，コヒーレンスのみが負荷0-5分に比して，5-10分及び10-15分で有意に増加した［F（4, 56）= 3.15, P = 0.020］が，その他の指標は負荷中を通じて有意な変化を認めなかった。
　低周波数域（LF）では，平均血圧変動は，負荷前に比して，負荷0-5分では有意差を認めなかったが，5-10分以降で有意に増加した［F（4, 56） = 4.12, P = 0.005］（Fig. 2左）。平均脳血流速度変動は，負荷前に比して，負荷0-5分で有意に増加し，その後は低下傾向にあり，15-20分では有意差を認めなかった［F（4, 56） = 3.55, P = 0.011］（Fig. 2中央）。コヒーレンスは，0.74-0.84の範囲で推移した。ゲインは，負荷0-5分に比して，15-20分で有意に低下した［F（4, 56） = 3.65, P = 0.010］（Fig. 1下，Fig. 2右）。
　高周波数域（HF）では，平均血圧変動（χ² = 26.536, df = 4, P < 0.001），平均脳血流速度変動（χ² = 20.095, df = 4, P < 0.001）ともに，負荷中を通じて，負荷前よりも2倍以上の変動量となっており，平均脳血流速度変動の負荷0-5分を除き全て有意な増加であった。コヒーレンスも，負荷5-10分及び10-15分では有意に増加した［F（4, 56） = 3.05, P = 0.023］。一方，ゲインは，負荷15-20分で有意に低下した［F（4, 56） = 5.29, P = 0.001］（Fig. 1下）。
　なお，フェーズは，超低周波数域，低周波数域，高周波数域のいずれにおいても負荷中を通じて有意な変化を認めなかった。
　本実験では，2例がバイタルサインの異常を伴う気分不快により過重力負荷を途中で中止した。当該2例の経過は我々の過去の報告11）に詳述されているため，動的脳血流自動調節能の結果以外については省略するが，1症例は失神前症状の出現による負荷中止例であり，もう1例は過呼吸発作様所見の出現による負荷中止例である。いずれの症例も過重力負荷中止後，バイタルサインを確認しながらの経過観察で速やかに気分不快が軽快したため，医学的処置は行っていない。失神前症状の出現による負荷中止例では，負荷中を通じて，低周波数域のゲインが増加し続けた［負荷前:0.64, 0-5分:0.72, 5-10分:0.80, 10-15分:0.84, 15-20分:0.90（cm/s/mmHg）］（Fig. 2右，実線）。一方，過呼吸発作様所見の出現による負荷中止例では，負荷中を通じて低周波数域のゲインの明らかな変化を認めなかった［負荷前:0.48, 0-5分:0.53, 5-10分:0.48, 10-15分:0.51（cm/s/mmHg）］（Fig. 2右，破線）。

Values are mean ± standard deviation.　Pre-hypergravity:average of pre-hypergravity 5-min data segment （+1.0 Gz）;0-5 min, 5-10 min, 10-15 min, and 15-20 min:5-minute averages of the 0-5-min, 5-10-min, 10-15-min, and 15-20-min data segments during +1.5 Gz centrifugation;VLF:very low frequency range （0.02-0.07 Hz）;LF:low frequency range （0.07-0.20 Hz）;HF:high frequency range （0.20-0.35 Hz）;MAP-V:mean arterial blood pressure variability; MCBFV-V:mean cerebral blood flow velocity variability.　P values are expressed as （A） one-way repeated-measures analysis of variance with data segment as a factor, or （F） Friedman tests with data segment as a factor.　*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001 （P value of Holm’s post hoc test compared with the pre-hypergravity data segment）;^†P < 0.05, ^††P < 0.01 （P value of Holm’s post hoc test compared with the 0-5-min data segment）.

Fig. 1　Group-averaged power spectrum density of mean arterial blood pressure （MAP） and mean cerebral blood flow velocity （MCBFV） and group-averaged transfer function gain between MAP and MCBFV. Solid lines:Pre-hypergravity data, Dotted lines:0-5 min-data during +1.5 Gz centrifugation, Dashed lines:15-20 min-data during +1.5 Gz centrifugation, VLF:very low frequency range （0.02-0.07 Hz）, LF:low frequency range （0.07-0.20 Hz）, HF: high frequency range （0.20-0.35 Hz）.

Fig. 2 Time course of changes in variabilities of mean arterial blood pressure （MAP） and mean cerebral blood flow velocity （MCBFV） and transfer function gain between MAP and MCBFV before and during +1.5 Gz centrifugation.
Left, center and right graphs show time course of changes in MAP variabilities, MCBFV variabilities, and transfer function gain between MAP and MCBFV in low frequency range （0.07-0.20 Hz）, respectively.　Pre-hypergravity: pre-hypergravity 5-min data segment （+1.0 Gz）.　1.5 Gz 0-5 min, 1.5 Gz 5-10 min, 1.5 Gz 10-15 min, and 1.5 Gz 15-20 min:0-5-min, 5-10-min, 10-15-min, and 15-20-min data segments during +1.5 Gz centrifugation.　White bars with error bars represent the group-averaged values and standard errors of the means for all participants who completed the study protocol （n = 15）.　In the right graph, solid line with round markers represents the changes in transfer function gain for the incomplete participant due to symptoms of pre-syncope, and dashed line with square markers represents those for the incomplete participant due to nausea and hyperventilation.　*P < 0.05, **P < 0.01 （P value of Holm’s post hoc test）

考察
　本研究は，軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化について，血圧及び脳血流速度の変動量を算出し，両者の伝達関数解析によって検討したものである。負荷完遂者の低周波数域での結果では，血圧変動は，負荷前に比して，負荷開始直後から増加傾向にあり，負荷5-10分以降，終了まで有意に増加した。一方，脳血流変動は，負荷前に比して，負荷開始直後（0-5分）に有意に増加したが，その後低下傾向にあり，負荷15-20分では有意差を認めなかった。また，血圧変動から脳血流速度変動への伝達関数解析では，ゲインが負荷0-5分から15-20分の間で有意に低下した。これらの結果より，負荷開始直後に脳循環は不安定化するが，負荷中の動的脳血流自動調節能の増強により，血圧変動増加に伴う脳血流変動増加が徐々に抑制される可能性が示唆された。一方，失神前症状の出現により負荷を途中で中止した例では，低周波数域でのゲインが負荷開始直後から負荷中止まで増え続けており，動的脳血流自動調節能の増悪が示唆された。
　心電図や連続血圧計の波形を見ると，一見すると規則正しく安定しているように見える安静状態の健常人の記録であっても，比較的急速に大きく揺れ動いている。この揺らぎを自発変動と呼び，心拍は20 bpm以上，収縮期血圧は20 mmHg以上の幅で変動している^8）。血圧の自発変動は，脳潅流圧の変動を介し，脳血流を変化させる。実際に脳血流の評価指標として普及している経頭蓋ドプラ血流計で記録した脳血流速度波形は比較的急速な変動を認める。Lassen^12）によって初めて提唱された，定常的な平均血圧が60〜150 mmHgの範囲内にあれば脳血流が一定に保たれるという古典的な脳血流自動調節の概念（静的脳血流自動調節能）に対し，この急速な変動を考慮した血圧変動と脳血流変動の関係性を評価したものが動的脳血流自動調節能と呼ばれる概念であり，血圧変動から脳血流変動への伝達を抑制することで脳血流をより一定に維持する機能である。定常的な脳血流が軽度低下している軽度過重力環境^10,11）において，急速な脳血流変動が増加すると，周期的に変動する脳血流の瞬間的な最低値が著明に低下し，失神に至るリスクが増加するため（Fig. 3），動的脳血流自動調節能が軽度過重力負荷中の脳血流維持に重要な役割を果たすと考え，今回我々は軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化を評価するに至った。
　血圧や脳血流速度といった計測項目は，一定時間内の平均値を評価指標とすることが一般的である。この方法では，定常的な血圧や脳血流速度が評価されており，自発変動の影響は無視されることになる。そこで，Giller^4）によって提唱された，血圧と脳血流速度の周波数毎の変動量を算出し，さらに両者の伝達関数解析を行うことで自発変動の影響を定量化する方法が動的脳血流自動調節能の評価法として最も普及している^2）。これまでに報告されている様々な血圧変動と脳血流速度変動の関係のハイパスフィルター的な周波数特性^4,16）を考慮して，本研究では，動的脳血流自動調節能を評価する際に超低周波数域（VLF:0.02-0.07 Hz），低周波数域（LF:0.07-0.20 Hz）及び高周波数域（HF:0.20-0.35 Hz）の3周波数域に分けて解析を行っており，周波数域毎に考察する。
　はじめに，最も多くの指標で有意な変化が認められた低周波数域（LF:0.07-0.20 Hz）について考察する。負荷完遂者15名では，負荷開始直後（負荷0-5分）の区間における脳血流速度変動が有意に増加していた（Fig. 2中央）。前述のとおり，動的脳血流自動調節能が血圧変動から脳血流変動への伝達を抑制する，つまり脳血流変動を小さくするための調節機能であることを考慮すると，この変化は，負荷開始直後の脳循環が不安定化したものと解釈できる。低周波数域の血圧変動には，交感神経性の血管活動の変動が含まれる^14）ため，交感神経活動の亢進がその要因の1つとして考えられた。
　その後，脳血流速度変動は低下傾向にあり，負荷終了にかけて負荷前水準に戻りつつあった（Fig. 2中央）のに対し，血圧変動は，負荷5-10分以降，負荷終了まで有意に増加し続けていた（Fig. 2左）。この血圧変動の増加が持続しているにも関わらず，脳血流速度変動が低下傾向にあるという状況は，血圧変動増加に伴う脳血流速度変動増加が抑制されている，つまり動的脳血流自動調節能が増強していることを意味すると考えられる。実際に，血圧変動から脳血流速度変動への伝達の強さの指標であるゲインが，負荷中に有意に低下していることからも（Fig. 1下，Fig. 2右），負荷中の動的脳血流自動調節能の増強が示唆された。特に，この周波数域では，コヒーレンスが負荷前から負荷終了まで0.74-0.84と高値で推移しているため，ゲインは評価指標として信頼できるものであると考えられた。
　前述したとおり，定常的に脳血流が軽度低下した状況で，さらに脳血流変動が増加した場合には，失神を起こしうる程度の瞬間的な脳血流低下を来す可能性が高まると考えられる（Fig. 3）。今回の実験における負荷完遂者では，負荷後半で定常的に脳血流が軽度低下しており^11），血圧変動も増加している状況であった。このような状況において脳血流速度変動も増加すると，瞬間的に著明な脳血流低下を来す恐れがあるが，負荷完遂者では，動的脳血流自動調節能を増強させることで，瞬間的な脳血流の著明低下を防いでいたと解釈できる。つまり，負荷中の動的脳血流自動調節能の増強は，周期的に変動する脳血流の瞬間的な著明低下を防ぐという，定常的な脳血流低下の影響を局限させるための代償性の変化であった可能性が示唆された。
　一方，失神前症状の出現により負荷を中止した1例では，低周波数域でのゲインが，負荷開始直後から負荷終了まで継続して増加しており（Fig. 2右，実線），負荷中を通じて徐々に動的脳血流自動調節能が減弱していった可能性が示唆された。つまり，負荷中の動的脳血流自動調節能の減弱により，定常的な脳血流低下の影響を局限させることができず，著しい脳血流低下を来し，失神前症状を起こしたものと考えられる。Zhangら^17）は，下半身陰圧負荷（lower body negative pressure;LBNP）中の動的脳血流自動調節能を評価した実験において，失神前症状が出現する直前の低周波数域でのゲインが負荷前よりも有意に増加し，動的脳血流自動調節能が減弱することを報告している。これは本研究と同様の所見であり，失神前症状が出現するような著しい脳血流低下を来す状況では，動的脳血流自動調節能が減弱しているものと考えられた。
　次に，高周波数域（HF:0.20-0.35 Hz）では，負荷完遂者の血圧変動，脳血流速度変動ともに負荷中を通じて，負荷前の2倍以上と変動量の著明な増加を認めた。一般的に，伝達関数解析では，入力成分が大きくなると，直線相関性が高くなる，つまりコヒーレンスが大きくなる。よって，本実験では伝達関数解析の入力成分である血圧変動が負荷中に著明に増加したため，コヒーレンスが負荷中に増加したものと考えられる。この現象は，Zhangらの報告^17）における超低周波数域での結果と一致している。高周波数域での血圧変動は，主に呼吸の機械的負荷によって引き起こされるため^15），血圧変動が負荷中に著明に増加したのは，負荷中の呼吸の機械的負荷が増大したためであると考えられる。実際に，本実験においては，呼気終末二酸化炭素分圧が負荷中を通じて負荷前よりも有意に低下しており^11），換気量の増加に伴う呼吸の機械的負荷の増大が示唆されている。なお，ゲインは，負荷前に比して負荷15-20分で有意に低下しており，前述した低周波数域と同様に，高周波数域でも負荷中に動的脳血流自動調節能が増強する可能性が示唆された。
　最後に，超低周波数域（VLF:0.02-0.07 Hz）では，負荷完遂者のほとんどの指標で顕著な変化は認められなかったものの，負荷中にコヒーレンスの軽度ではあるが有意な増加が認められた。コヒーレンスは血圧変動から脳血流速度変動への線形性の相関を示す指標であり，ゲインやフェーズの信頼性を評価するために用いられるのに加え，動的脳血流自動調節能の指標としても用いられる^16）。具体的には，コヒーレンス増加は，血圧変動から脳血流速度変動への線形性の相関が大きくなる，つまり動的脳血流自動調節能が減弱していると解釈される場合もある。しかしながら，今回の結果では，コヒーレンスが負荷前から負荷終了まで0.5よりも大きい値となっており，この周波数域におけるゲインやフェーズの値は信頼できるものである。そのゲインやフェーズに加え，血圧変動や脳血流速度変動にも明らかな変化を認めていないため，動的脳血流自動調節能が変化した可能性は低いと考えられた。一方，有意な変化ではないものの，負荷中の血圧変動は増加傾向にあることから，前述した高周波数域と同様に，入力成分（血圧変動）の増加に伴うコヒーレンスの増加であった可能性が高いと考えられた。
　本実験の被験者は健常者であり，年齢も若い（24 ± 1歳）が，そのような被験者群であっても+1.5 Gzという軽度の過重力負荷を20分以上持続すると失神前症状が出現することがあった。そのため，脳血流自動調節能が減弱している者に対して軽度過重力負荷を行う際は，脳血流のモニタリングを含む，より慎重な医療観察が不可欠であるとともに，負荷時間についても慎重に検討する必要がある。特に，宇宙飛行士の場合，短期間の宇宙滞在では動的脳血流自動調節能減弱は認められない6）ものの，長期宇宙滞在は動的脳血流自動調節能減弱を来す可能性が示唆されている^18）。よって，長期宇宙滞在に伴う生理学的変化の予防・軽減策として，軽度過重力負荷を実用化するにあたっては，負荷強度や負荷時間といったプロトコルを十分に検討する必要がある。
　本研究は，我々が過去に実施した実験で得られたデータを追加解析したものであるが，当該実験に関する過去の報告11） で指摘したいくつかの制約がある。具体的には，過重力負荷中に中大脳動脈径が変化する可能性が否定できないという，脳血流の評価指標として経頭蓋ドプラ血流計による脳血流速度を用いる実験では不可避な制約がある。さらに，本実験の被験者の年齢と近年の長期宇宙滞在ミッションに参加した宇宙飛行士の平均年齢の違いから，本研究で得られた知見を近年の宇宙飛行士や将来の宇宙旅行者にそのまま適用することはできない可能性があるという制約もある。

Fig. 3 Schema for explaining an impact of changes in mean cerebral blood flow velocity （MCBFV） variability.
This schema is to explain that increases in MCBFV variability cause severe decreases in instantaneous minimum MCBFV, having a risk of syncope even under the situation where steady-state MCBFV is slightly decreased. If there are no changes in MCBFV variability, the amounts of decreases in steady-state MCBFV and instantaneous minimum MCBFV are same （black block arrow）.　However, if MCBFV variability is increased, the amount of decreases in instantaneous minimum MCBFV （white block arrow and circles） is larger than that of steady-state MCBFV （black block arrow）, leading to instantaneous severe cerebral hypoperfusion. Increases in MCBFV variability have a potential risk of leading to syncope even if decreases in steady-state MCBFV is slight.　Thus, dynamic cerebral autoregulation plays an important role to suppress these increases in MCBFV variability and to tolerate syncope.

まとめ
　本研究では，我々の過去の実験データ^11）を用いて，血圧及び脳血流速度の変動量を算出し，両者の伝達関数解析を行うことで，これまでに報告されたことのない軽度過重力負荷中の動的脳血流自動調節能の経時変化を検討した。
　21分間の+1.5 Gz負荷を完遂した者の低周波数域の結果は，脳血流変動が，負荷前に比して，負荷0-5分で有意に増加し，負荷開始直後に脳循環が不安定化していると考えられた。その後，脳血流変動は低下傾向にあり，負荷15-20分では負荷前と有意差を認めなかった。さらに，血圧変動から脳血流速度変動への伝達関数解析では，ゲインが負荷0-5分から15-20分の間で有意に低下した。よって，負荷完遂者では負荷中に動的脳血流自動調節能が増強する可能性が示唆された。
　これらの結果より，軽度過重力負荷中に動的脳血流自動調節能は増強し，失神の抑制に重要な役割を果たすと考えられた。よって，脳血流自動調節能が減弱している可能性のある者に対して軽度過重力負荷を実施する場合は，医療観察の方法，負荷強度や負荷時間を慎重に検討する必要があると考えられた。

利益相反
　本研究に関して開示すべき利益相反はない。

謝辞
　本研究は，文部科学省科研費新学術領域（研究領域提案型）「宇宙に生きる　〜宇宙からひも解く新たな生命制御機構の統合的理解〜」の一部として，文部科学省科研費JP15H05939の助成により実施した。この場を借りて謝意を表する。

文献