福島医学雑誌 59 巻 3 号 2009
〔総説〕
プロスタサイクリンのRSV感染症病態への関与
橋本 浩一1)，川崎 幸彦1)，片寄 雅彦2)，佐久間弘子3)
錫谷 達夫4)，細矢 光亮1)
1)福島県立医科大学医学部小児科学講座，2)公立相馬病院小児科，3)星綜合病院小児科
4)福島県立医科大学医学部微生物学講座
（受付2009年4月20日 受理2009年6月23日）
The Role of Prostacyclin in RSV Infection
KOICHI HASHIMOTO1), YUKIHIKO KAWASAKI1), MASAHIKO KATAYOSE2),
HIROKO SAKUMA3), TATSUO SUZUTANI4) and MITSUAKI HOSOYA1)
Department of 1)Pediatrics, 4)Microbiology, Fukushima Medical University, Fukushima Japan, 2)Division of Pediatrics, Soma General Hospital, Soma Japan, 3)Division of Pediatrics, Hoshi General Hospital, Kohriyama Japan
要旨: Respiratory Syncytialウイルス（RSV）は乳幼児における下気道炎の病因の1つである。また，RSV感染は臓器移植医療における成功率，慢性呼吸器疾患患者，年輩者の感染性急性呼吸不全の予後にも深く関連している。しかし，RSV感染症重症化の病態は不明である。
炎症性サイトカインはCOX-2を誘導し，アラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジンやトロンボキサンが局所での炎症の進展に関連する。Prostaglandin I2(PGI2，プロスタサイクリン）はPGI2 合成酵素（PGIS）により合成される。PGIS過剰発現マウスにおいてRSV感染による重症度が対照群に比べて軽度であり，一方，PGI2 受容体欠損マウスでは対照群に比べて重症化した。さらにPGI2 アナログは骨髄由来樹状細胞においてIL-12，TNF-α，IL-1α，IL-6，MIP-1α，MCP-1産生を抑制した。またCD86，CD40，MHC class II発現も抑制し，最終的に樹状細胞の抗原提示能，分化を抑制した。PGIS遺伝子のプロモーター領域には転写因子であるSp-1やAP-2が結合する繰り返し配列（VNTR: Variable Number of Tandem Repeats）が存在し，その繰り返し回数に多型がある。RSV下気道感染症で入院した健常乳幼児の検討では，RSV感染入院患児の尿中PGI2 代謝物濃度は健康乳幼児に比べ高値を示し，VNTR数が多いほど高値であった。さらに尿中PGI2 代謝物濃度とRSV重症度スコアは負の相関を示した。以上よりRSV感染によって体内でPGI2 産生が誘導され，PGI2 産生量が多いほどRSV感染症が軽症化することがヒトでも確認できた。
PGI2 によるRSV感染症の軽症化は，PGI2 の炎症の抗炎症作用によると考えられる。RSV感染におけるアラキドン酸代謝物の関与を明らかにすることが，RSV感染症病態解明の一助となる。
索引用語: RSウイルス，プロスタサイクリン，プロスタグランジンI2 合成酵素，遺伝子多型，マウス
Abstract: Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of respiratory failure in young children and a significant cause of morbidity and mortality in the elderly and patients receiving bone marrow and solid organ transplants. However, the pathogenesis of RSV infection remains to be clarified.
Inflammatory cytokines are effective inducers of COX-2. Prostaglandin I2 (PGI2, Prostacyclin) is produced from prostaglandin H2 by catalysis with PGI2 synthase (PGIS). Mice selectively overexpressing PGIS in the bronchial epithelium are protected against RSV-induced weight loss and have decreased peak viral replication and gamma interferon levels in the lung compared to nontransgenic littermates. In contrast, mice deficient in the PGI2 receptor IP demonstrate exacerbated RSV-induced weight loss with delayed viral clearance and increased levels of gamma interferon in the lung compared to wild-typed mice. The PGI2 analogs decreased murine bone marrow-derived dendritic cell (BMDC) production of proinflammtory cytokines and chemokines, and increased the production of anti-inflammatory cytokines by BMDCs. Furthermore, PGI2 analogs suppressed the LPS-induced expression of CD86, CD40, and MHC class II molecules by BMDCs, resulting in anti-inflammatory effects on BMDCs by PGI2 analogs. A variable-number tandem repeat (VNTR) polymorphism has been detected in the promoter region of the PGIS gene. There is a significant inverse correlation between the severity of RSV infection in previously healthy infants and urinary PGI2 metabolite concentration. The urinary PGI2 metabolite concentration is also correlated with the number of VNTR. These results suggest that the relief of symptoms in RSV infections is correlated with the anti-inflammatory effect of PGI2.
Key words: RSV, prostacyclin, PGI2, PGIS, polymorphism, mouse