細胞周期に対する免疫監視 ―― 癌診断及び治療への可能性 ―― | Immune Surveillance against Cell Cycle: As a Promising Tool for Cancer Diagnosis and Treatment

〔総　　説〕

細胞周期に対する免疫監視
―― 癌診断及び治療への可能性 ――

鈴木　弘行，藤生　浩一，塩　　　豊，山田　文彦
樋口　光徳，星野　実加，大杉　　純，米地　　敦
長谷川剛生，管野　隆三，大石　明雄，後藤　満一

福島県立医科大学医学部外科学第一講座

（受付　2007年3月5日）

Immune Surveillance against Cell Cycle: As a Promising Tool
for Cancer Diagnosis and Treatment

HIROYUKI SUZUKI, KOICHI FUJIU, YUTAKA SHIO, FUMIHIKO YAMADA,
MITSUNORI HIGUCHI, MIKA HOSHINO, JUN OHSUGI, ATSUSHI YONECHI,
TAKEO HASEGAWA and MITSUKAZU GOTOH

Department of Surgery 1st, Fukushima Medical University, Fukushima, Japan

要旨: 古くから癌における細胞周期の異常が報告されている。我々の教室でも肺癌における細胞周期の異常に注目し検討を重ねてきた。本総説では肺癌における細胞周期の異常について，予後因子としての有用性，さらに近年注目されつつある細胞周期と免疫系の関わりについて我々のデータを交えて報告する。
細胞周期はアクセル役であるcyclin/cyclin dependent kinase（CDK）複合体と，ブレーキ役であるCDK阻害分子との相互作用によって制御されている。肺癌においてもこれらの分子群の発現異常が数多く報告されており，予後因子となることが知られている。我々は癌抑制遺伝子p53の発現異常がリンパ節転移陰性肺腺癌の強力な予後因子となることを確認しているが，肺癌における細胞周期の異常をさらに包括的に解析するべくTissue Microarrayという手法を構築し検討を行っている。
一方，細胞周期の異常と免疫系との関わりが近年注目されてきた。これまでcyclin D, cyclin A, CDK2, cylin B, p53といった細胞周期に関わる分子に対する自己免疫反応が報告されている。我々は肺癌において癌特異的に過剰発現がみられ，予後因子としての可能性があり，さらには近年免疫反応における抗原エピトープが同定されたcyclin B1に注目した。癌患者血清中の自己抗体の存在を検討した結果，肺癌に加え膵癌，乳癌，大腸癌患者において，健常人と比較して有意に高い抗体価を確認した。肺癌においては治療前の血清中の抗体価が，治療後の再発と関連するという興味深い知見が得られている。前癌病変を有する高度喫煙症例においても高いレベルの抗体価が確認され，血清診断法として新たなBiomarkerとなる可能性が示された。また本分子の免疫原性を応用し現在ワクチン等の免疫療法の可能性について検討を行っている。

索引用語: 細胞周期，免疫，cyclin B1，Tissue Microarray

Abstract: The cell cycle is critical to carcinogenesis and tumor progression, and is primarily controlled by the balance between cyclin/cyclin-dependent kinase (CDK) complex and cyclin-dependent kinase inhibitor (CDKI). In human cancers, substantial variations in cell cycle-related molecules have been reported, and most of these reports have suggested that these variations are related to patient outcome. We have also found that changes in the expression of tumor suppressor gene p53 have prognostic impact in patients with lung adenocarcinoma. We are currently attempting to comprehensively analyze the variations in cell cycle-related molecules using tissue array-based techniques. In this review, we discuss the recent progresses in this field of study, including our own recent data.
We also discuss a recently elucidated monitoring system for the cell cycle, in which we targeted one of the G2-M cyclins, cyclin B1. This molecule is overexpressed in several types of human cancer, and is a potential therapeutic target in cancer vaccination strategies, as well as a biomarker for cancer progression.

Key words: cell cycle, immunotherapy, cyclin B1, Tissue Microarray